Vanessa del Rio wurde 1952 als Anna Maria Sanchez im New Yorker Stadtteil Harlem geboren. Ihre Eltern waren puerto-ricanischer Abstammung, und sie wuchs in einem streng katholischen Haushalt auf. Schon als Teenager fiel sie durch ihre auffällige Schönheit und ihr selbstbewusstes Auftreten auf. Nachdem sie die High School abgeschlossen hatte, arbeitete sie zunächst als Sekretärin, doch das langweilte sie schnell. In ihrer Freizeit entdeckte sie die aufkeimende Disco- und Clubszene Manhattans, wo sie bald Kontakte zur aufstrebenden Pornobranche knüpfte.
Anfang der 1970er-Jahre wurde Vanessa del Rio von einem Fotografen entdeckt, der sie für Aktaufnahmen gewinnen konnte. Ihre offene Art und ihre kurvige Figur kamen gut an, und bald darauf erhielt sie ihr erstes Angebot für einen Pornofilm. 1974 drehte sie ihren ersten Film „The Devil in Miss Jones“ – allerdings nur in einer Nebenrolle. Der Durchbruch gelang ihr 1976 mit „The Opening of Misty Beethoven“, einem Klassiker des Goldenen Zeitalters der Pornografie. Ihre Darstellung war so überzeugend, dass sie innerhalb weniger Jahre zu einem der gefragtesten Stars der Branche wurde.
In den späten 70ern und frühen 80ern drehte Vanessa del Rio über zweihundert Filme. Sie arbeitete mit renommierten Regisseuren wie Radley Metzger und Gerard Damiano zusammen. Berühmt wurde sie für ihre energiegeladenen Szenen und ihre Fähigkeit, sich in verschiedene Rollen zu verwandeln – mal die dominante Diva, mal die unschuldige Verführerin. Ihr unverwechselbarer Look mit den vollen Lippen und der üppigen Mähne wurde zu ihrem Markenzeichen. 1982 gewann sie den AFAA Award als beste Schauspielerin. Trotz des Erfolgs blieb sie bodenständig und pflegte enge Freundschaften mit ihren Kollegen.
Mitte der 80er Jahre zog sich Vanessa del Rio allmählich aus dem Filmgeschäft zurück. Sie hatte genug Geld verdient und wollte sich neuen Projekten widmen. Sie eröffnete einen eigenen Club in Miami und betrieb zeitweise eine Model-Agentur. In den 90ern trat sie noch gelegentlich bei Nostalgie-Veranstaltungen auf und gab Interviews, in denen sie offen über ihre Zeit in der Pornoindustrie sprach. Sie betonte immer, dass sie ihre Arbeit nie bereut habe, auch wenn sie mit vielen Vorurteilen kämpfen musste.
Vanessa del Rio war zweimal verheiratet, beide Ehen hielten jedoch nicht lange. Sie hat keine Kinder. In ihren späteren Jahren lebte sie zurückgezogen in Florida und widmete sich der Malerei und dem Schreiben. 2018 veröffentlichte sie ihre Autobiografie, in der sie schonungslos ihre Erlebnisse in der Branche und ihr Leben danach schildert. Bis heute gilt sie als eine der einflussreichsten Pionierinnen der Erwachsenenunterhaltung, die den Weg für viele nachfolgende Darstellerinnen ebnete. Ihre Geschichten über die wilden Jahre im New York der 70er sind legendär und werden von Fans auf der ganzen Welt geschätzt.